结衣波多野家庭教师 中性粒细胞-淋巴细胞比值对食管鳞状细胞癌术前新援手放化疗戒指的斟酌价值

结衣波多野家庭教师

食管癌是我国高发的恶性肿瘤，发病率和病死率分辨位于第5位和第4位[1-2]。病理类型上，与西方国度不同，我国食管癌90%以上为鳞状细胞癌[3]。现在临床上颐养食管癌的设檀越要包括手术颐养和放化疗等。关于局部进缓期患者接纳手术颐养难以澈底切除肿瘤，临床中常常在术前给予患者新援手放化疗，从而提升患者术青年涯期间，已成为循序颐养面容[4]。但关于不同的患者，新援手放化疗戒指依然存在显著相反，与疾病分期、年纪、机体免疫状态等均干系[5]。食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma， ESCC)术前新援手放化疗戒指的相反径直决定了手术是否进行以及手术戒指，并对无复发生涯期(recurrence free survival， RFS)和OS有影响[6]。因此，关于术前新援手放化疗戒指的斟酌显得尤为要紧，临床中遑急需要找到斟酌生物标识物。好多笔据标明，全身炎性反应为肿瘤细胞提供了合适的微环境，在肿瘤的进展、侵袭、转动等方面均推崇着要紧作用[7-9]。反馈全身炎性状态的贪图包括C反应卵白(c-reactive protein， CRP)、降钙素原(procalcitonin， PCT)、白介素-6(interleukin-6， IL-6)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio， NLR)、血小板-淋巴细胞比值(platelet lymphocyte ratio， PLR)、淋巴细胞-单核细胞比值(lymphocyte monocyte ratio， LMR)等。临床中CRP、PCT、IL-6未合手行旧例查验，但NLR等可通过血旧例获取，应用很是广阔，便捷可行。辩论披露，NLR在斟酌肿瘤患者新援手颐养戒指及预后中具有要紧价值[10-11]。本辩论旨在探讨NLR在斟酌ESCC新援手放化疗临床缓解中的价值。

聘用陆军军医大学大坪病院肿瘤中心2016年1月至2020年6月行术前新援手颐养的ESCC患者104例，其中男性92例，女性12例；年纪38~81(63.59±8.22)岁；是否手术：术前新援手颐养后患者聘用手术40例，未聘用手术64例；病灶部位：上段31例，中段48例，下段25例；疾病分期：T分期：T2 13例，T3~4 91例；N分期：N0~1 89例，N2~3 15例；Ⅱ期24例，Ⅲ期66例，Ⅳ期14例。化疗决策：DP决策62例，TP决策11例，其他决策31例。纳入循序：①术前病理确诊为ESCC；②经临床医生评估，暂不给以手术颐养，拟行新援手放化疗；③既往未选定过放化疗颐养；④无血液系统疾病者；⑤临床病例府上无缺、随访府上都全。放置循序：①无法完成新援手放化疗颐养，且半途退出者；②具有血液系统、肝、脾等多器官功能干扰者；③同期患有其他类型的肿瘤或已发生辽远转动者。本辩论通过本院伦理委员会审查[医研伦审(2020)第91号]。

化疗决策：①DP决策：第1天静脉滴注多西他赛65~80 mg/m2，第2天静脉滴注奈达铂60~80 mg/m2大致洛铂30~35 mg/m2。②TP决策：第1天静脉滴注紫杉醇160~175 mg/m2，第2天静脉滴注奈达铂75~85 mg/m2大致洛铂30~35 mg/m2。③其他决策：第1天静脉滴注多西他赛65~75 mg/m2，第2天静脉滴注奈达铂75~80 mg/m2，第1~5天静脉滴注替加氟600~700 mg/m2，1次/d；或第1天静脉滴注卡瑞丽珠单抗120 mg/m2，白卵白结合型紫杉醇240 mg/m2，第2天静脉滴注卡铂250~270 mg/m2；或第1天静脉滴注帕博丽珠单抗60 mg/m2，白卵白结合型紫杉醇240 mg/m2，卡铂200~220 mg/m2。颐养周期为2周期，每周技能隔21 d。放疗决策：41.4~50 Gy/20~24次。

汇集行新援手颐养前3 d的血旧例考试戒指，主要包括：中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数，并诡计NLR、PLR、LMR的值。诓骗新援手颐养前后碘水造影、胸部增强CT纪录病灶大小变化。

接纳RECIST实体瘤疗效评价循序1.1[12]对病灶新援手放化疗颐养戒指进行评价。满盈缓解(complete remission结衣波多野家庭教师， CR)：方向病灶隐匿；部分缓解(partial remission， PR)：病灶最长单径之和收缩≥30%；进展(progression disease， PD)：病灶最长单径之和增多≥20%或出现新的病灶；褂讪(stable disease， SD)：病灶最长单径之和有收缩但未达到PR或增多但未达到PD。

对患者进行每3个月1次的电话随访，随访本体包括患者新援手放化疗后病灶影像学复查戒指以及总生涯(overall survival， OS)期间。总生涯期间为从确诊期间到升天或终末1次随访期间(2020年6月30日)。随访期间4~53个月，中位随访期间15个月。

接纳SPSS 19.0统计软件进行分析。非正态分散数据以中位数M(P25，P75)暗示，接纳Mann-Whitney U考试分析不同临床缓解情况NLR的相反，ROC弧线分析评估NLR对新援手放化疗缓解的斟酌遵循，根据Youden指数笃定最好截断值，χ2考试分析新援手颐养前NLR与临床特征的关系，Logistic追想分析新援手放化疗戒指的零丁斟酌要素。Cox等比例风险模子分析OS的零丁预后要素。P < 0.05暗示相反有统计学兴味。

104例患者颐养前NLR为2.83(1.87，3.83)，PLR为140.16(112.46，189.87)，LMR为2.99(2.34，3.94)。新援手放化疗临床缓解达到CR、PR、SD和PD分辨有0、38、54、12例。104例患者失访7例，因ESCC升天42例，因其他疾病(窒息、脑梗、肺部感染等)升天4例。新援手放化疗前肿瘤最长径为5.40(3.90，6.70)cm，新援手放化疗后收缩为3.30(2.80，4.40)cm。

单要素Logistic追想披露食管鳞癌NLR、下段肿瘤与新援手放化疗后到达缓解的概率显赫干系。多要素分析发现，对性别、年纪、临床分期、PLR和LMR等蜕变后，只消NLR是食管鳞癌新援手放化疗临床缓解的零丁斟酌要素：NLR每增多一个单元达到缓解的概率下跌59.6%(OR=0.404， 95% CI: 0.208~0.787， P=0.008，表 1)。

新援手颐养临床缓解达到PR的患者NLR[3.11 (2.57，3.80)]显著高于缓解情况为SD和PD的患者[1.90 (1.53，2.92)，P < 0.001，图 1A]。ROC弧线分析披露NLR对新援手放化疗后达到缓解有中等斟酌遵循(AUC=0.737， 95% CI: 0.631~0.844， P < 0.001，图 1B)。根据Youden指数得最好截取值为2.77，对应敏锐度为71.2%，特异性为73.7%。新援手颐养前NLR与患者年纪、性别、疾病分期、颐养前后肿瘤长度、肿瘤部位无显赫干系性，但NLR≥2.77中临床缓解达到PR的患者所占比例显赫低于NLR < 2.77，相反具有统计学兴味(P < 0.001，表 2)。

新援手颐养后行手术颐养、肿瘤部位中段、新援手颐养后达到部分缓解均显赫镌汰升天风险，此外，Ⅳ期患者联系于Ⅱ期患者升天风险显赫增多(表 3)。然则，多要素Cox分析标明只消新援手放化疗后行手术颐养(HR=0.258， 95% CI: 0.068~0.983， P=0.047)是OS零丁预后要素。

以往辩论披露，术前新援手颐养可显著提升食管癌或胃食管交壤癌的患者生涯率，行术前新援手颐养的中位生涯期间及无复发生涯期间显著高于单纯行手术颐养，R0切除率高达98.4%[4， 13]。然则，ESCC患者对新援手放化疗搪塞存在显著异质性，与患者的年纪、是否存在基础疾病、颐养前全身的免疫状态等多种要素干系[5]。本辩论通过对ESCC患者新援手颐养前干系贪图的单要素分析发现NLR、肿瘤部位与新援手颐养戒指显著干系，但只消NLR为新援手颐养临床缓解的零丁斟酌要素。

全身炎性标识物还是逐步成为多种肿瘤患者预后的生物标识物[14-15]。两项好意思国粹者关于肝细胞癌预后因子的Ⅲ期临床实践披露，血液NLR高水平的患者预后显著较差[16]。本辩论标明手术颐养是ESCC新援手颐养后零丁预后要素，但NLR与ESCC的预后(OS)无显著干系性，其原因可能在于患者新援手颐养后关于后续颐养的不长入，关于聘用手术颐养的患者预后显著较好，但关于后续不时接纳放化疗看守的患者预后则欠安。由于辩论纳入例数较少，关于后续颐养面容的亚组分析兴味不大，因此未行亚组分析。另外，本辩论纳入的患者随访期间较短，OS与其最终的生涯期间存在相反，可能导致NLR的斟酌遵循镌汰。

机体炎性反应所产生的影响主要为炎性细胞分泌趋化因子导致系统性改变，促进中性粒细胞、血小板数目上调，淋巴细胞数目下调等[17]。由于炎性细胞与肿瘤细胞的互相作用，产生相应的趋化因子和炎性介质从而促进肿瘤血管生成，抵制细胞凋一火，导致肿瘤的孕育、侵袭和转动[18]。连年来，有辩论阐明在好多类型肿瘤如结直肠癌、胰腺癌中，NLR、PLR等可能是其新援手放化疗戒指的零丁斟酌要素[19-20]。KIM等[19]通过纳入176例行新援手颐养的直肠癌患者，发现NLR < 2的患者新援手疗效达到临床缓解的概率显著增多(OR=2.49，95%CI：1.26~4.90，P=0.008)。HASEGAWA等[20]发现NLR < 2.2与NLR≥2.2的胰腺癌患者比拟，新援手颐养疗效更容易达到病理学缓解(OR=5.35，95%CI：1.21~38.03，P=0.026)。本辩论中NLR的临界值为2.77，达到临床缓解和未达到缓解的NLR中位数分辨为1.90和3.11，与以往辩论戒指较为相同。NLR算作机体的炎性标识物，还是被阐明是多种肿瘤的要紧预后因子[21]。但NLR影响疗效及预后的机制尚不了了。中性粒细胞算作骨髓起原的抵制性细胞(myeloid-derived suppressor cells， MDSCs)分化后的家具，可通过抵制T淋巴细胞、当然杀伤(natural killer， NK)细胞活化从而抵制机体的免疫搪塞[22]。中性粒细胞在血液中可分泌肿瘤干系因子如白介素-6(interleukin-6， IL-6)、粒细胞集落刺激因子、肿瘤孕育因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)、白介素-1 (interleukin-1， IL-1)以及促血管内皮孕育因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等，在肿瘤进展中推崇了要紧作用[23]。另外，血液中性粒细胞可通过分泌无数的活性氧解放基，导致细胞DNA毁伤和基因的不褂讪，从而为肿瘤的孕育、增殖和转动提供了细致的微环境[24]。本辩论中NLR较高水平的患者较难达到临床缓解，其原因可能在于此类患者局部肿瘤微环境通过干系炎性介质和趋化因子刺激肿瘤血管生成，抵制CD8+T淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞的抗肿瘤功能，从而促进肿瘤的孕育、复发，使新援手颐养较难达到临床缓解。以往辩论披露，IL-1β可参与退换缺氧请示因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α)的褂讪性，并请示其抒发。肿瘤微环境中HIF-1α丰采增高，可促进局部组织缺氧，进而影响肿瘤组织的放疗敏锐性[25]。

本辩论存在以下几点局限性：①本辩论为追想性辩论且样本量较少，未诓骗发现集和考据集严格地统计分析，需扩大样本量或进行前瞻性辩论对斟酌戒指进行阐明；②根据Youden指数得出的NLR截断值，对应的理智度和特异性较低，需要诱导其他生物标识物提升斟酌遵循；③由于纳入患者年纪较大，NLR可能会受到心脑血管疾病以及代谢干系疾病的影响。

ESCC新援手颐养前较高的NLR不利于达到临床缓解结衣波多野家庭教师，且NLR可能不稳妥用于OS的斟酌，需大样本量或多中心、前瞻性辩论对辩论戒指进行阐明。